2015年FDA批準的新分子藥物(NME)創歷史紀錄，僅比因為實行PDUFA清理大量積壓審批的特殊年份1996年低。技術在快速成熟，研發策略、市場需求、監管和支付政策三方的磨合比十年前顯著改善，這令2016年充滿希望。雖然物理大師波爾曾經說過“預測很難”，尤其是未來，但是未來就是用來預測的。制藥工業的2016年將在哪些方面發生重大事件呢？

IO繼續最熱、多點開花

　　腫瘤免疫療法(IO)無疑將是2016年最具看點的領域。一是多數投資者認同這個治療策略，所以仍然會有大量資本流入；二是這個領域十分復雜，仍有大量意外發現在等待制藥行業。

　　IO領域最成熟的哨卡抑制劑的適用范圍會被更清晰地定義。除了已經成為黑色素瘤的一線藥物，PD-1抗體很有可能進入肺癌一線治療，Opdivo/Yervoy組合明年有望成為第一個無化療肺癌一線療法。另外，PD-1抗體以及它們與其它傳統療法組合的適應癥可望擴展到多種血液和實體腫瘤。

　　明年制藥界很可能找到CAR-T在實體瘤應答的關鍵因素。腫瘤治療極少有CAR-T這樣的顛覆性線索，因此制藥界掘地三尺也會找出實體瘤的應答密碼。即使CAR-T最后證明無法治療實體腫瘤，制藥工業不花幾百上千億美元之前決不會善罷甘休。

　　小分子免疫療法將開始成為主流。雖然最領先的IDO和STING并不一定成功，但與CAR-T一樣，小分子免疫療法會得到制藥工業最強力的支持。大家可以期待大量T細胞激活劑進入臨床。

　　CRISPR-Cas9是今年最受關注的新技術。明年CRISPR-Cas9技術會被快速優化，變得更加精準、編輯效率更高。這個技術不僅會被廣泛用于靶點確證，在CAR-T等細胞療法和基因療法中也會成為重要工具。

　　但是，這種威力巨大的治療手段，安全性是個巨大隱患。雖然現在CRISPR-Cas9還主要用于體外細胞，但已有報道有些病毒載體CRISPR-Cas9可以通過吸入編輯小鼠基因組而制造肺癌模型，這無疑是比霧霾和吸煙更危險的致癌因素。CRISPR-Cas9帶來的倫理問題也已經引起各國關注。對CRISPR-Cas9技術使用和產品儲存監管將是2016年的一個議程。

　　此外，CRISPR-Cas9是10年之內繼ZFN和TALENs之后第三個被發現的基因剪輯修復技術，所以難以想象CRISPR-Cas9之后再無新發現。現在學術界會全力尋找新的基因技術，比CRISPR-Cas9威力更大的體系有可能在短期內出現。

可能失敗的開拓者

　　除了免疫療法，明年影響最大的在研產品應該是禮來的阿爾茨海默病藥物Solanezumab、Intercept的NASH藥物OCA，以及諾華的心衰藥物Serelaxin。遺憾的是，這三種藥物明年即將結束的關鍵Ⅲ期臨床都有較大可能失敗。

　　粉狀蛋白假說在bapineuzumab、solanezumab、和semagacestat多個臨床試驗失敗后將面臨終審判決。如果Solanezumab的EXP3試驗失敗，不僅禮來、百健、羅氏這些開發粉狀蛋白抗體的廠家會受到重創，默沙東、阿斯列康等廠家的BACE抑制劑也會受到更深質疑。甚至整個AD領域都將需要重新布局，Tau或許會取代粉狀蛋白成為新核心。

　　NASH是今年非常活躍的一個領域，多個大藥廠進入這個潛在的巨大市場。但是，我們對NASH的理解還很粗糙。OCA的Ⅲ期臨床的兩個一級終點有一個在Ⅱ期臨床沒有達到，一個只有微弱改善，OCA對LDL的負面影響也是一個潛在危險，所以在更復雜的Ⅲ期臨床中OCA失敗的幾率很大。

　　Serelaxin情況類似，雖然獲得FDA突破性藥物地位，但第一個Ⅲ期結果撲朔迷離，業界似乎已經忘了這個曾經明日之星2016年還有話要說。

　　失敗是開拓者必須付出的代價，但未來只屬于開拓者。

一觸即發者

　　抗衰老藥物研發可能開始被制藥工業接受，而中樞神經藥物可能會重返新藥主戰場。

　　衰老是多種慢性病的主要風險因素，現在抗衰老基礎研究和臨床開發路徑逐漸明晰，所以會有更多藥廠接受這個方向和策略。中樞神經被遺棄多年，但由于是致殘的主要病因，依然是個巨大的市場。現在已經有學者和消費者組織呼吁藥監部門給予中樞藥物優惠審批政策，而基礎研究也在快速跟進。一兩個催化事件就可以快速把投資者吸引到這個領域。

　　與巴西隊每屆世界杯都是奪冠熱門一樣，抗生素每年都可能突然成為研發熱門，但前提是人們對超級耐藥細菌的恐懼達到一定閾值。今年中國發現含MCR-1基因的革蘭氏陰性菌對多粘菌素已經耐藥，突破現有抗生素的最后防線。

艱難摸索者

　　基因療法、RNA藥物可能還得繼續艱難地探索。藍鳥的貧血療法似乎在向中值回歸，心衰的基因療法也面臨層層風雨。DNA修復效率依然是個技術障礙，即使能夠有效修復變異DNA，也不一定如原來想像的那樣可以一勞永逸。DMD的兩個藥物上市基本無望，可憐的小患者要為我們的“無能”繼續買單。Isis改名Ionis雖然不會再與濫殺無辜有膚淺的關聯，但開發救死扶傷的ASO藥物卻依然是困難重重。

新藥上市承壓

　　2016是美國大選年，在選民壓力下某些限制藥價政策有可能有根本性進展。現在美國參議院已有一些動議，但通過共和黨控制的眾議院難度不小。最有可能的形式是允許老年醫保(Medicare)與藥廠講價或允許藥房從國外進貨。

　　雖然講價還價和全球自由貿易合情合理，但由于Medicare的超級購買能力，藥廠在討價還價中完全是弱勢群體。多數新藥在美國開發、基礎研究也主要由美國納稅人支持，但美國藥價卻高于其它國家至少2倍以上的確不合理。但是，允許國外供貨會降低美國藥價，同時也不可避免地提高其它國家藥價，而廠家的總回報是資本投入的前提。

　　value-based medicine可能開始普及，翻譯成大白話就是“不甜不要錢”，支付部門只支付在患者中產生應答的新藥。受到沖擊最大的將是me-too藥物和雖然機理新穎但價值有限的藥物，而PCSK9抑制劑和心衰藥物Entresto也可能因為使用人數巨大而受到支付部門的嚴格控制。這些限制藥價的政策如果明年成為現實，全球新藥上市速度將會放緩。

結語>>>

　　新藥的開發周期雖然漫長，但新藥的熱點轉移卻相對迅速，明年和今年的關注領域可能有較大差異。

　　“意外發現”是新藥的一個永恒特性，明年也不會成為“意外發現”的意外。復雜技術和激烈競爭的最后結果是價值一目了然的新藥。

　　期待一個精彩的2016。

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